Proponemos una hipótesis sobre el origen evolutivo del gradiente de desarrollo único de adentro hacia afuera de la isocorteza, en el que las capas profundas se originan antes que las capas superficiales. Esto contrasta con el desarrollo de la corteza reptiliana, que se origina en un gradiente de afuera hacia adentro. En ratones, una proteína mutada, la reelina, produce el fenotipo reeler, cuya corteza tiene un gradiente neurogenético externo como en los reptiles. Reelin se encuentra normalmente en la capa marginal de la corteza cerebral en desarrollo, y se ha propuesto que su función normal sea una señal de detención que evite que las células que migran radialmente entren en la zona marginal. Además, las mutaciones en la quinasa Cdk5, o en su activador neuronal específico p35, producen un déficit similar al reeler en que el gradiente neurogenético está afuera hacia adentro. Sin embargo, a diferencia del reeler, en el que no se observa una capa I escasa de células, en estos ratones existe una capa I bien definida, lo que sugiere que las células migratorias responden normalmente a la reelina. Aparentemente, Cdk5 / p35 participa en permitir que las células corticales se muevan a través de capas corticales preexistentes (producidas anteriormente), con el fin de poder contactar la reelina una vez que alcanzan la zona marginal. Sugerimos que el advenimiento evolutivo del gradiente cortical de adentro hacia afuera de los mamíferos se hizo posible en parte a través de la activación de la vía Cdk5 / p35, que permitió que las células migratorias se movieran a través de capas de células más viejas. Aproximadamente al mismo tiempo, la reelina se convirtió en un elemento importante en el desarrollo cortical, ya que evitó la migración neuronal hacia la zona marginal (capa cortical I) y facilitó la migración de neuronas más allá de los elementos posmigratorios.
