Este artículo propone una visión integral del origen del cerebro de los mamíferos. Discutimos i) de qué región del cerebro de un ancestro similar a un reptil se originó la isocorteza, y ii) el origen de la estructura multicapa de la isocorteza a partir de una estructura de capas simples como la observada en la corteza de los reptiles actuales . Con respecto a la pregunta i, ha habido dos hipótesis alternativas, una que sugiere que la mayoría o la totalidad de la isocorteza se originó en el palio dorsal, y la otra que sugiere que parte de la isocorteza se originó en un componente palial ventral. Esto último implica que una migración tangencial masiva de células desde el palio ventral hacia el palio dorsal tiene lugar en el desarrollo isocortical, algo que no se ha demostrado. La pregunta ii se refiere al origen de la isocorteza de seis capas de una corteza primitiva de tres capas. Se argumenta que las capas isocorticales superficiales pueden considerarse una adquisición evolutiva del cerebro de los mamíferos, ya que no se pueden encontrar estructuras equivalentes en el cerebro de los reptiles. Además, una característica de la isocorteza es que se desarrolla de acuerdo con un gradiente neurogenético de adentro hacia afuera, en el que las células de producción tardía migran las capas pasadas de células de producción temprana. Se propone que el gradiente neurogenético de adentro hacia afuera se logró en parte mediante la activación de una vía de señalización asociada con la Cdk5 quinasa y su activador p35, mientras que una proteína extracelular llamada reelina (secretada en la zona marginal durante el desarrollo) puede haber impedido la migración de las células de penetrar en la zona marginal en desarrollo (futura capa I).
