Behavioral effects of manganese injected in the rat substantia nigra are potentiated by dicumarol, a DT-diaphorase inhibitor

El propósito de este estudio fue evaluar la contribución de la inhibición de la DT-diaforasa a los efectos neurodegenerativos in vivo de la oxidación de la dopamina (DA) a las o-quinonas correspondientes. La neurotoxicidad para las neuronas DA nigrostriatales fue inducida por inyección de complejo de pirofosfato de manganeso (Mn (3+)) como agente prooxidante solo o junto con el inhibidor de la DT-diaforasa dicumarol en la sustancia negra de la rata derecha. Los efectos conductuales se compararon con los inducidos después de lesiones selectivas de neuronas dopaminérgicas con 6-hidroxidopamina (6-OHDA). La inyección intrarrenal de Mn (3+) y Mn (3+) más dicumarol produjo un deterioro significativo en el comportamiento motor en comparación con los animales de control. Sin embargo, el efecto observado en el grupo inyectado de Mn (3+) más dicumarol fue significativamente más severo que el observado en el grupo inyectado solo de Mn (3+). En la actividad motora y el comportamiento de crianza, la inyección simultánea de Mn (3+) más dicumarol produjo un deterioro similar al 6-OHDA. Se observaron efectos similares en la adquisición de una respuesta de evitación condicionada (CAR). Dicumarol perjudicó significativamente el acondicionamiento de evitación aunque sin afectar el comportamiento motor. Los efectos conductuales se correlacionaron con el grado de pérdida de fibra positiva a la tirosina hidroxilasa (TH) estriatal. Las ratas que recibieron inyecciones intranigrales unilaterales de Mn (3+) y Mn (3+) más dicumarol mostraron una reducción significativa en la densidad de fibra nigrostriatal TH-positiva en el haz del prosencéfalo medial en comparación con el lado contralateral no inyectado. En conclusión, este estudio proporciona evidencia de que la neurotoxicidad de Mn (3+) in vivo es potenciada por la inhibición de la DT-diaforasa, lo que sugiere que esta enzima podría desempeñar un papel neuroprotector en los sistemas de DA nigrostriatal.