Prenatal stress down-regulates Reelin expression by methylation of its promoter and induces adult behavioral impairments in rats

El estrés prenatal causa predisposición a trastornos cognitivos y emocionales y es un factor de riesgo para el desarrollo de afecciones neuropsiquiátricas como depresión, trastornos bipolares y esquizofrenia. La proteína extracelular Reelin, expresada por las células de Cajal-Retzius durante el desarrollo cortical, juega un papel crítico en la laminación cortical y la maduración sináptica, y su desregulación se ha asociado con condiciones de mala adaptación. En el presente estudio, abordamos el efecto del estrés de restricción prenatal (PNS) sobre la expresión de Reelin y la señalización en ratas preñadas durante los últimos 10 días de embarazo. Los animales de un grupo, incluidos los fetos de control y expuestos al PNS, se sacrificaron y analizaron utilizando enfoques inmunohistoquímicos, bioquímicos, de biología celular y de biología molecular. Se puntuaron los cambios en la expresión de Reelin, su vía de señalización y en la metilación de su promotor. Un segundo grupo incluyó control y animales expuestos al PNS mantenidos hasta la edad adulta para estudios de comportamiento. Usando el disector óptico, mostramos un número reducido de neuronas positivas para Reelin en la capa cortical I de animales expuestos al PNS. Además, las neuronas de los animales expuestos a PNS muestran una disminución de la expresión de Reelin que es paralela a los cambios en los componentes de la cascada de señalización de Reelin, tanto in vivo como in vitro. Además, PNS indujo cambios en los niveles de metilación del ADN del promotor Reelin en cultivo y en muestras histológicas. Las ratas adultas PNS muestran actividad locomotora espontánea excesiva, altos niveles de ansiedad y problemas de aprendizaje y consolidación de la memoria. No se detectó un deterioro significativo de la memoria visuoespacial en el laberinto de agua de Morris. Estos resultados destacan los efectos del estrés prenatal en la población neuronal de Cajal-Retzius, y la persistencia de las consecuencias conductuales con este tratamiento en adultos, lo que respalda un papel relevante del PNS en la génesis de enfermedades neuropsiquiátricas. También proponemos un modelo in vitro que puede proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares detrás de los efectos del estrés prenatal.